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La protéine Akt : " carburant " de la migration des cellules tumorales

 L’union fait la force  : tel est le mot d’ordre chez les cellules épithéliales. Organisées en feuillets, elles recouvrent une surface externe, comme la peau, ou une cavité de l’organisme, comme la muqueuse intestinale, et doivent rester soudées au sein de leur tissu pour remplir les fonctions qui sont les leurs. Cette cohésion est indispensable au bon fonctionnement de l’organisme et, en bons petits soldats, les cellules épithéliales sont censées rester " fidèles " à leur tissu d’origine jusqu’à leur mort. Mais aucun système n’est parfait et des dérèglements peuvent survenir.
C’est généralement par une série d’accidents génétiques que débute la " mutinerie " cellulaire. Les anomalies s’accumulent sur des gènes qui régissent les processus vitaux (division, différenciation, réparation, apoptose). La cellule devenue anormale échappe à toute régulation : le processus de cancérogenèse est amorcé. Issues d’une première cellule mutée, les cellules cancéreuses forment alors une tumeur qui devient de plus en plus agressive pour son environnement et échappe inéluctablement à tout contrôle

Quand les cellules s’échappent...

- Certaines cellules cancéreuses n’arrêtent pas leur progression à la seule invasion du tissu d’origine, mais se propagent dans l’ensemble de l’organisme. Ce long cheminement des cellules tumorales n’est possible qu’au prix de nombreuses mutations. C’est la perte progressive de la fonction ou l’accroissement d’activité de certaines protéines qui leur permet de pénétrer dans un autre tissu, de perforer un vaisseau sanguin ou lymphatique, de se propager avant d’adhérer à la paroi d’un capillaire puis d’envahir un nouveau tissu. Le parcours et les organes cibles des cellules tumorales " circulantes " varient généralement selon la nature et l’implantation du cancer primitif. Tant que les cellules restent groupées, la tumeur est considérée comme localisée et par la même maîtrisable. Un traitement local (chirurgie, radiothérapie) conduit alors à la guérison du patient. En revanche lorsque les cellules acquièrent la capacité de disséminer dans l’organisme, la tumeur est alors considérée comme métastatique et son éradication rendue plus complexe.

 A l’Institut Curie, l’équipe de Lionel Larue * cherche à savoir comment les cellules, et tout particulièrement les cellules épithéliales, acquièrent leur capacité à migrer dans l’organisme

Ce phénomène se produit aussi bien au cours du développement de l’embryon que chez certaines cellules tumorales, ce qui peut en partie expliquer que la cancérogenèse soit parfois décrite comme le " miroir inversé " de l’embryogenèse (voir " Pour en savoir plus "ci-desous).
 Dans ce contexte, Lionel Larue et son équipe s’intéressent à la protéine Akt, déjà impliquée dans de nombreux processus cellulaires vitaux (voir encadré p.2), qui est continuellement activée dans de nombreux cancers, dont ceux des ovaires, du pancréas, du sein et de la thyroïde.
En collaboration avec des équipes internationales, ils ont donc cherché à élucider le rôle de cette protéine et les conséquences de son surcroît d’activité dans les cellules tumorales.

Akt, pilier de la transformation métastatique

 La cohésion des tissus est assurée par des protéines d’ancrage situées au niveau de la membrane cellulaire. Mais, si ces protéines reçoivent l’ordre de se placer à l’intérieur des cellules, les amarres sont rompues et la cellule peut alors quitter son tissu d’origine.
Sylvia Julien Grille dans l’équipe de Lionel Larue, en étroite collaboration avec l’équipe d’Alfonso Bellacosa à Philadelphie, vient de montrer que l’activation d’Akt en continu [Il s’agit en fait d’une surexpression de la protéine Akt en position " activée "], et non plus en alternatif, entraîne des changements conséquents : une modification de l’expression des protéines d’ancrage et leur relocalisation à l’intérieur des cellules, une perte d’adhésion entre cellules et une augmentation de la vitesse de déplacement des cellules.
Sur des modèles animaux dans lesquels la protéine Akt est continuellement activée au niveau de la trachée, les chercheurs de l’Institut Curie observent également une accélération de la division cellulaire et une migration des cellules au-delà de la trachée

Akt au cœur des dérèglements cellulaires

 La voie Akt est l’une des cascades de protéines relayant les messages à l’intérieur des cellules.
Le message venu de l’extérieur, en l’occurrence le facteur de croissance IGF (Insulin Growth Factor), est reçu à la surface des cellules par un récepteur, puis il se propage de protéines en protéines à l’intérieur des cellules jusqu’à induire l’effet désiré.
La plaque tournante de ce relais est la protéine Akt qui contrôle plusieurs des mécanismes fondamentaux de la cellule tels que la prolifération, la transcription, la migration et l’apoptose. Suite au dérèglement d’Akt, la cellule cancéreuse, néfaste pour l’organisme, perd notamment sa capacité à s’autodétruire.
La protéine Akt fonctionne comme un interrupteur biologique oscillant entre un état inactif et un état actif, au cours duquel elle déclenche des cascades protéiques permettant de conduire le signal.

 Les chercheurs ont donc conclu que l’activation anormale d’Akt en continu confère aux cellules la mobilité nécessaire pour aller envahir d’autres tissus et former des métastases.
L’enjeu pour les biologistes et les chimistes de l’Institut Curie est désormais de découvrir la (ou les) molécule (s) susceptible(s) de restaurer la cohésion dans les cellules où la protéine Akt est continuellement activée. Akt constitue ainsi une cible prometteuse pour de nouveaux traitements puisqu’en agissant sur cette protéine, il serait possible de limiter l’invasion des cellules tumorales à d’autres tissus.

Source :Communiqué de presse du CNRS